一、前言

着人类文明的迅速发展,人类的科技突飞勐进,创造了庞大的生产力,也同时产生了许多有害的副产品,排放出大量的自由基。我们不断运用机械工程、使用化学的染料及製剂、不断排放工业及汽车废气、战争实验的爆炸,再加上天然的灾害、燃烧、抽烟及烹调等活动,这些先进的文明活动逐渐破坏了天然的生态环境,使更多的自由基不断产生。人类身体难以抵御来自外界及体内不断增加的自由基,对保持自由基的平衡出现困难,令身体面对着非常严峻的考验,影响健康,涌现出前所未见的都市化文明病。

二、自由基

 

(1)

近年来,经常发现有关自由基与抗氧化物质的报导,许多人都听过自由基,但却说不上自由基到底是什麽。

自由基是带有不成对电子的化合物,也就是具有奇数电子的原子、分子或离子。由于电子不成对,所以自由基非常活跃而不稳定,必须从外部取得一个电子,才能达到稳定状态。一般来说,自由基向外抢夺电子的过程,我们称为氧化作用。会对正常细胞造成伤害,同时製造出新的自由基,而引起一连串的化学反应。

自由基会毫无选择性的攻击正常细胞和组织,引起连锁性的过氧化反应,使人体出现各种退化性症候群,如血管变脆弱、免疫功能衰退、细胞老化、退化性关节炎、白内障、皮肤鬆弛和全身性的老化现象。

人体产生的自由基有两种来源:一是体内合成或新陈代谢产生的自由基,包括维持健康必需的好自由基(如一氧化氮自由基),还有引起连锁氧化反应的坏自由基(如氧自由基及其衍生物);二是来自外在的诱导因子,如抽烟、环境污染、辐射、电磁波、农药、药物、压力等因素。

(2)

一氧化氮是维持生命不可或缺的自由基。一氧化氮有由精胺酸在体内合成,对人体极为重要,是脑部主要神经传导物质,也能鬆弛血管,还能促进男性勃起,又有杀菌灭毒的作用。

不过,一氧化氮过多也会引起某些疾病,如败血休克症、多发性硬化症、糖尿病,也会造成器官移植排斥症。

大多数的自由基都是有害人体的坏分子,如氧自由基及其衍生物。氧自由基统称为活性氧,是人类呼吸的副产物,氧气在体内代谢过程中会得到一个额外的电子,而形成氧自由基。大约有3%的氧气会变成氧自由基。氧自由基会衍生出其他含氧的自由基,如氢氧自由基、烷氧自由基,这些含氧的自由基都具有强烈的氧化作用,统称氧化自由基。氧化自由基的主要功能是执行免疫工作,抵抗细菌或病毒的侵袭,不过氧化自由基过量也会伤害人体。

氧化自由基会把脂质变成过氧化脂质,破坏细胞的组织及去氧核糖核酸(DNA)的完整性,使血管硬化,甚至引起基因突变,这就是所谓的「氧化压力」。

(3)

自由基就像铁金属氧化之后形成的铁鏽一样,逐渐侵蚀身体各个部位,当损害到达一定程度而无法修復时,人体就会出现明显的老化或病变。

自由基对人体造成许多伤害,最明显的就是慢性疾病,包括癌症、中风、心脏病、糖尿病、关节炎、痛风、白内障、老人痴呆、免疫系统失调、神经萎缩、性功能衰退…等。据估计,大约有一百多种疾病都跟自由基的破坏有关。

慢性疾病不同于细菌、病毒引起的急性疾病,而是伴随老化而逐渐形成的退化性疾病。一般来说,慢性或退化性疾病大多发生在五十岁以上的人身上;不过话又说回来,如果不注重日常保健,任凭自由基在体内肆虐,便很可能出现「未老先衰」的情况,提前罹患慢性疾病。

三、氢元素

宇宙的有形物质成分绝大多数是由结构最简单的氢元素组成,大部分氢原子是由一个质子为原子核和一个核外电子组成。人类是自然界最複杂的物质形式,其物质也是由氢元素为主有有机分子和水分子组成的。作为人体和宇宙中含量最多的元素,氢气是该元素最简单的分子存在形式。过去人类一直对氢气的生物学效应研究很少,最近的研究发现氢气具有非常神奇的生物学效应,甚至可能隐藏着巨大的生物学秘密。

四、圣水传说

(1)

世界上许多地方都有关于神奇水和长寿水的传说。在这些传说中,德国的诺尔登瑙洞窟是最具有传奇色彩的。日本朝日电视台有一档系列节目《探明真相》,类似中国中央电视台10台的《走近科学》栏目。1998年6月13日,朝日电视台《探明真相》首次播放了一集《包治百病-神奇之水的真相》,该节目报导了德国诺尔登瑙洞窟内的水具有治疗许多疾病的神奇作用。节目中不仅介绍了许多使用该泉水治疗好疾病的患者,而且根据水中含有丰富氢气而提出该神水的真相是水中含有非常丰富的氢气,也就是说氢气是神水的根本原因,氢气具有治疗疾病的作用。

(2)

比德国神水出名更早的是法国卢尔德圣水。许多法国人信仰天主教,但不是所有信徒都去教堂做礼拜,不过有个地方是所有法国人都愿去的,那就是卢尔德。卢尔德是位于法国西南角比利牛斯山的一个小镇,之所以闻名于世,源于一个当地神秘圣水的宗教故事。

学术界曾经把诺尔登瑙洞窟水治疗疾病称为“诺尔登瑙现象”。2006年,在日本第十五次动物细胞技术学会学术会议上,有一项来自德国和日本学者合作的研究,是关于德国诺尔登瑙洞窟水对2型糖尿病患者治疗的效果观察。该报告总结了411例2型糖尿病患者,受试者平均年龄71岁,每天饮用诺尔登瑙洞窟内水2L,平均饮用6天。根据对比饮用泉水前后血糖、血脂和肌苷等结果,研究者发现,饮用泉水对糖尿病具有比较理想的治疗效果。

(3)

饱和氢气水的基本原理是将氢气直接溶解在水中。常识告诉我们,氢气是不溶解于水的。在中学关于制备氢气的化学实验中,我们就曾採用排水法收集氢气,其主要原因是利用氢气不溶解于水的特点。实际上,氢气并不是不能溶解于水,只不过氢气的溶解度确实比较低。例如在20℃条件下,氢气在水中的溶解度为1.5ml/100ml。就是说,1L水中可以溶解15ml氢气,如果换算成质量的话,大概有1.34mg。氢气在水中的溶解度非常低,但仍可以达到0.9 mmol/L,而在脂肪中的溶解度可以达到2mmol/L,这样的浓度范围在生物学体系中是常见的物质浓度,也是氢气具有生物学效应的浓度基础。氢气是一种化学性质相对比较稳定的气体分子,其最显着的化学性质是还原性。过去长期的观点认为生物体系中不具备氢气直接与许多物质发生反应的温度和浓度等条件,现在认为,也许生物体系中存在一些我们不熟悉的能促进氢气与其他物质发生反应的催化条件,是氢气发挥生物学效应的真正化学基础。

(4)

在企业界广泛开发氢气相关产品的同时,氢气的生物效应也受到学术界的重视。在太田成男教授带领下,日本医科大学老年病研究所从2003年开始氢气治疗疾病的相关研究。经过将近4年的潜心研究,2007年7月,他们终于证明呼吸少量氢气(2%,呼吸35分钟)具有强大的选择性抗氧化作用,通过中和毒性自由基,显着减少脑缺血再灌注损伤导致的脑梗死。他们的研究论文以论着形式发表在世界着名杂誌《自然医学》上。日本各大媒体对此研究成果都进行了报导。随后他们又报导呼吸少量氢气能治疗肝脏和心脏缺血的研究。日本学者的这些研究报导彻底改变了学术界对氢气的认识,并迅速引起日本、美国和中国等国家学者的广泛关注,5年后发表在《自然医学》上的论文被引用次数已经超过300次,成为这一领域的经典之作。

(5)

2008年,日本医科大学再次发表一篇论文,证明呼吸氢气可以治疗心脏缺血,这显然是可以理解的,开始研究脑缺血和肝缺血,后来又研究心肌缺血,将来应该有更多研究,这也正好说明该小姐对这一问题的重视和肯定。这个时候来自美国匹兹堡大学的一个关于呼吸氢气治疗小肠移植的研究也发表了。匹兹堡大学是世界上器官移植最高水平的学术机构,人类第一例肝脏、心脏和肾脏器官移植都是在这裡完成的。儘管现在各类器官移植都取得了很好的效果,但肺和小肠由于容易发生炎症反应,一直是学术界难以克服的障碍。该大学一个小组展开了使用氢气对抗小肠器官移植损伤的研究。从文章提供的病理切片上可以非常清楚地看出氢气治疗的效果非常显着,他们还首次在国际上证明氢气具有抗炎症作用。由于氢气具有抗炎症作用,提示氢气可能对其他类型的炎症也可能具有治疗作用。这一研究对氢气生物学效应的研究产生了重要影响。5年后这一文章被引用已经达到120次,成为继日本医科大学的几篇论文外影响最大的论文之一。后来匹兹堡大学又相继报导了氢气对心、肺、肾脏和血管移植治疗效果的系统研究。

(6)

氢气在改善疾病中具有非常诱人的前景,呼吸2%的氢气本质上是氢气溶解在血液中,经过循环到达大脑等器官发挥作用。气体的溶解量和浓度有关,2%的氢气和100%的氢气溶解的浓度相差60多倍,如果我们把水溶解100%的氢气,那麽就可以使用少量氢气溶液来发挥同样的作用。这种溶解氢气的溶液就是富氢气水或氢气饱和水,通常简称氢水。

目前,氢气医学研究已经成为一个国际热点,发表氢气治疗疾病的基础与临床研究的学术论文数量超过400篇。这些论文涉及各类器官组织缺血、动脉硬化、人类糖尿病、器官和系统炎症、创伤、阿尔茨海默病(老年痴呆症)等中枢神经退行性疾病、抑鬱症、关节炎、放射性损伤。

五、氢气的安全性

 

氢气的生物安全性非常高,其主要的依据有3个,一是氢气潜水医学研究的证据;二是氢气是一种内源性气体;三是关于生物安全性的研究。关于氢气的生物学作用的研究可追溯到200多年前。早在1789年,着名化学家拉瓦锡和塞奎因曾经将氢作为呼吸介质进行动物实验研究,拉瓦锡等的研究发现氢气对动物机体是非常安全的。1937年后,随着法国等国际潜水医学机构相继开展了氢气潜水的医学研究,一直到后来开展氢气潜水的人体试验,都证明了氢气是一种对人体非常安全的呼吸气体。

大脑埃希菌(大肠杆菌)是可以产生氢气的,正常人体的大脑内总会存在一定水平的氢气。从这个角度考虑,氢气是人体内的一种正常内部环境气体,这是其具有安全性的重要佐证之一。随着氢气生物学研究的不断增加,关于氢气的临床研究也逐渐增多。到目前为止,没有任何证据表明其对人体存在危害性。欧盟和美国政府出版的关于氢气生物安全性资料显示,一般情况下氢气对人体没有任何急性或慢性毒性。

六、氫氣與氧化反應

(1)

氧化应激的概念是最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者Harmna首次提出自由基衰老学说,该学说认为自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷,并首先提出了氧化应激的概念。

(2)

有时候我们会把含氮的活性氧称为活性氮。活性氧包括超氧阴离子,羟自由基和过氧化氢等,活性氮包括一氧化氮、二氧化氮和过氧化亚硝酸盐等。机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统,包括SOD、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px);另一类是非酶化抗氧化系统,包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸,类胡萝蔔素,以及微量元素铜、锌、硒等。现在的观点认为,氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活性氧和活性氮产生过多,氧化程度超出细胞对氧化物的清除的抗氧化能力,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。

(3)

氧化应激的主流观点认为,大部分与老化有关的健康问题,如皱纹,心脏病和阿兹海默病,都与体内氧化应激过大有关。这种观点多出现在自由基研究的早期阶段,当时由于对自由基的认识具有非常大的片面性,如美国加州大学伯克利分校的邓汉姆.哈尔蒙博士指出:“很少有人能活到他们潜在的最大寿命。他们往往提早死于各种疾病,其中很大一部分是自由基引发的。”言外之意,自由基是人类过早衰老的重要原因,对抗自由基就可以对抗衰老,长命百岁。

(4)

从某种角度看,人体几乎所有的器官内确实都会受到氧化应激带来的伤害,症状表现不计其数,如疲倦、全身无力,肌肉和关节痛,消化不良,焦虑,抑鬱,皮肤瘙痒,头痛,以及注意力难以集中和感染难以痊癒等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎,风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿兹海默病,帕金森病。

(5)

如果氧化应激的这些观点是正确的,那麽只需要提高机体抗氧化的能力,就应该能控制氧化应激造成的损伤,抗氧化物质对上述这些疾病甚至衰老都有非常理想的治疗和预防效果。但是不幸的是,人们先后进行的大量实验最终没有获得预期的效果,无论是维生素类抗氧化物质,例如维生素A、维生素C和维生素E,还是一些所谓天然抗氧化物质,全部都没有最后证明能治疗或甚至缓解上述疾病。

(6)

最近抗氧化领域又提出更新的观点,认为过去採用一种抗氧化物质无效的根本原因,是因为体内氧化和抗氧化系统是一个网路,要在各个层面上全面提高抗氧化能力,简单地说,就是同时使用各种抗氧化物质,才能有效提高机体抗氧化能力,达到治疗氧化应激的目的。显然,联合使用抗氧化物质只是在抗氧化手段上的简单优化。并没有从根本上突破传统抗氧化的观念。

(7)

那麽氧化应激的真面目是什麽?要正确理解氧化应激,需要全面理解细胞抗氧化的实质,那麽细胞抗氧化的实质是什麽?我们前面已经讨论过,氧气是唯一的电子最终接受体,也可以说是体内真正的氧化源泉。机体本身抗氧化的实质就是要“清除”氧气,只不过细胞在进化过程中正好借助这个获得了意外收获,能在“清除”氧气的同时获得能量。

(8)

由于大部分活性氧是活性物质,当这些活性氧的浓度超过一定限度,可能会导致对其他生物分子的不利影响,但大部分活性氧只是造成一种相对温和的伤害,并不是氧化损伤的关键。更严重的危害是,这些活性氧可以转化成毒性极大的其他活性氧,例如当细胞内存在二价铁离子的情况下,过氧化氢可以通过Fenton反应获得二价铁一个电子变成羟自由基,羟自由基是一种没有任何选择性的活性的极大的分子,它一旦产生,就立刻与周围的其他生物分子发生反应,并导致脂肪、蛋白、核酸等发生损伤。实际上,我们过去经常谈到的氧化损伤就是这种分子引起的。当然,具有同样破坏性氧化作用的活性氧还有许多,例如亚硝酸阴离子等。氢气就有能力把羟自由基,亚硝酸阴离子还原中和成中性的水。

七、氫氣的動物實驗的研究發展

2007

年,日本医科大学老年病研究所太田成男教授发表氢气选择性抗氧化作用的论文,启动了氢气分子生物学的研究热潮。到2012年底,国际上发表的相关研究论文已经超过300馀篇。从各类器官缺血再灌注损伤,到糖尿病、动脉硬化、高血压、肿瘤等各类重大人类疾病,再到各类颇具新意的研究设想和假说,更有数篇初步的临床研究报导。在这些研究中,大家比较公认的前提是把氢气作为一种新型的抗氧化物质,推测其对那些氧化应激和氧化损伤相关疾病可能具有治疗作用。当然在研究上述疾病过程中,关于氢气的抗细胞凋亡、抗炎症反应等也有许多证据。

由于氧化应激几乎涉及所有细胞、组织和器官类型,几乎和所有疾病都存在程度不同的联繫,因此国际上各类基础和临床研究单位相继去验证各自所有关注的疾病。由于篇幅限制,很难对所有的研究进展都全面详细地介绍,另考虑到读者的背景,也没有必要重复这些论文的具体描述。因此本章针对一些比较典型的疾病类型,如神经系统疾病,肝脏疾病、代谢性疾病为主和部分临床研究分别综述,以方便读者对氢气分子生物学主要研究领域有个相对全面的了解。

八、氢气的临床研究进展

疾病临床研究报导,分别有2型糖尿病、代谢综合症、血液透析、炎症/线粒体肌肉病、脑干缺血和放射治疗副作用和系统性红斑狼疮。从世界卫生组织注册的信息中可以发现,也有一些没有发表论文的临床研究。通过阅读以下这些研究介绍,临床医学研究人员可以根据这些临床研究参考资料为线索详细了解研究进展,对氢气生物学效应有兴趣的普通读者可初步了解氢气的临床研究总体情况。

氢气的生物学效应的研究主要在啮齿类动物模型获得的,目前为止,只有7个氢气治疗疾病的初步临床研究。首先要明确,这些临床研究只是初步的临床观察,都不足以作为临床治疗有效的定论。这裡对这些临床研究进行概述,作者这裡提示,一项氢气在帕金森病的临床试验研究已经开展,并显示出良好的治疗效果,但该研究细节目前没有公开(其实日本也有关于老年性认知障碍和糖尿病方面的大样本临床观察数据。)

九、其他抗氧化产品

 

(1)

首先看关于维生素C的数据。正常成人体内的维生素C代谢活性池中约有1.5g,最高储存峰值为3g,或0.009 mol和0.018 mol。再看关于维生性E的数据。成人服用相对大剂量的维生素E(右旋-α-生育酚 400~800 mg/d)经年累月而无任何明显损害,服用800~3200 mg/d者,偶尔会出现肌肉衰弱,疲劳,呕吐和腹泻,服用维生素E超过1000 mg/d时最明显的毒性作用是对维生素K作用的拮抗并增强了口服香豆素抗凝剂的作用,这可导致明显的出血。许多人认为,维生素E和C,或者再加A,是重要的外源性抗氧化同盟,补充这些维生素是对抗氧化损伤的有效手段。这是许多複合维生素产品商家最喜欢的说辞。通过上述计算我们就很容易发现,即使把体内所有的维生素都用上(这是不可能的,因为会导致严重的紊乱),也无法对体内活性氧的总量产生明显的干扰,甚至也可以说没有影响。

(2)

许多研究发现,单纯补充各类抗氧化维生素不能有效发挥抗氧化作用,而採用天然蔬菜和水果可以更有效发挥作用。这到底是什麽原因?原来在我们食用的蔬菜和水果中,有一些微毒性物质,例如在西兰化菜等含有丰富的萝蔔硫素,而萝蔔硫素是目前发现的能刺激Nrf2的最有效激动剂,萝蔔硫素本身没有还原性,反而具有弱氧化性,正是这种弱氧化性,使体内Nrf2活性增强。从而使机体产生有效的内源性抗氧化能力。许多研究証明,这类物质具有非常理想的抗癌和抗炎症作用,而且作用时间非常长。而具有强还原性维生素C、E则没有任何这样的作用。

(3)

总之,简单补充抗氧化物质是一种被动的抗氧化手段,不仅不能真正发挥抗氧化作用,过度使用有可能因为压制体内氧化水平,使体内刺激抗氧化的信号减弱,导致内源性抗氧化能力的下降。氢是一个理想应对氧化损伤的手段,他有选择性的抗氧化能力,也不会引起任何副作用,因为氢分子很小,它有很好的渗透力,可以迅速到达全身。

十、總結

 

(1)

氢是自然界最简单的元素,氢气是无色、无臭、无味、具有一定还原性的双原子气体。氢元素占宇宙物质组成的90%左右,可以说是宇宙的最基本化学元素。与氧和氮等类似,氢的溶解度比较低,但氧可与血红蛋白结合,能够顺利通过呼吸被机体大量吸收,而氢和氮则不能被大量吸收,人们一直没有重视氢在高等生物体内的作用。在辐射化学领域,曾有人证明在溶液中氢气可与羟自由基直接反应,但这没有受到生物学家重视。在潜水医学领域,氢氧溷合气潜水过程存在呼吸数十个大气压高压氧的情况,因气体在液体中溶解量随分压增加而增加,科学家曾试图证明高压情况下,氢气或许可与氧在溶解状态下反应,或与高活性自由基发生反应,但研究并没有获得该反应存在的直接证据。因此,过去大部分生物学家一直认为,氢气属于生理学惰性气体。最近的研究发现,氢气不仅不是生理学惰性气体,而是一种非常理想的抗氧化物质,并启动一个新的研究方向。

(2)

日本医科大学学者在《自然医学》报导,动物呼吸2%的氢气就可有效清除自由基,显着改善脑缺血再灌注损伤,他们採用化学反应、细胞学等手段证明,氢气溶解在液体中可选择中和羟自由基和亚硝酸阴离子,而后两者是氧化损伤的最重要介质,目前体内尚未找到内源性特异性清除途径。因此研究者认为,氢气改善脑缺血再灌注损伤的基础是选择性抗氧化作用。该研究组又用肝和心肌缺血动物模型,证明呼吸2%的氢气可治疗肝和心肌缺血再灌注损伤。採用饮用饱和氢气水通过消化道吸收氢气的方法,也发现可治疗应激引起的神经损伤、人类2型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化应激损伤和化疗药顺铂引起的肾损伤。

(3)

美国匹斯堡大学国际着名的器官移植中心的研究证明,呼吸2%的氢气可改善小肠移植引起的炎症损伤,对小肠缺血和心脏移植后损伤同样具有保护作用。呼吸2%的氢气可改善新生儿脑缺血缺氧损伤。而通过注射氢气生理盐水的方法,证明氢气对阿兹海默病、急性胰线炎,胆管阻塞后肝损伤、动脉硬化、糖尿病、视网膜病变、心脏体外保存、脑和嵴髓创伤等多种损伤和疾病中的改善作用。这些研究说明,作为一种选择性抗氧化物质,氢气对很多疾病具有改善作用,具有十分广泛的应用前景。

(4)

氢的生物抗氧化作用有非常鲜明的优点。首先,氢的还原性比较弱,只与活性强和毒性强的活性氧反应,不与具有重要信号作用的活性氧反应,这是氢选择性抗氧化的基础。其次,潜水医学的长期研究表明,人即使呼吸高压氢也无明显不良影响。再次,氢本身结构简单,与自由基反应的产物也简单,例如与羟自由基反应生成水,多馀的氢可通过呼吸排出体外,不会有任何残留,这明显不同于其他抗氧化质,如维生素C与自由基反应后生成对机体不利的代谢产物(氧化型维生C),这些产物仍需要机体继续代谢清除。最后,作为一种抗氧化物质,氢气具有选择性、无毒、无残留等诸多优点,往后氢气非常有希望成为一种值得期待的理想治疗手段。

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